超级计算机揭示细胞的能量秘密

俗话说，探戈需要两个人。

对于研究细胞工作细节的科学家来说尤其如此。细胞内的蛋白质分子与其他蛋白质相互作用，从某种意义上说，蛋白质与伴侣共舞以响应信号并调节彼此的活动。

为细胞提供生命能量的关键是一种叫做三磷酸腺苷（ATP）的化合物从细胞的能量源线粒体中迁移出来。对于这种流向细胞中耗电部分的关键是称为己糖激酶II（HKII）的蛋白酶与线粒体外膜上的电压依赖性阴离子通道（VDAC）中的蛋白质之间的相互作用。

超级计算机模拟首次揭示了VDAC是如何与HKII结合的。这项工作得到了极端科学与工程发现环境（XSEDE）对德克萨斯州高级计算中心（TACC）Stampede2系统的拨款支持。XSEDE是由国家科学基金会资助的。

这项关于蛋白质如何与细胞的能量源线粒体相互作用的基础研究将帮助研究人员了解癌症等疾病的分子基础。

“我们有强有力的证据表明，它们结合在一起，但我们不知道它们是如何结合在一起的，”J·伍德兰·黑斯廷斯在伊利诺伊大学厄本那香槟分校的生物化学教授Emad Tajkhorshid说。“这就是百万美元的问题。”

Tajkhorshid与人合著了一项研究，该研究于2021年6月发表在《自然通讯生物学》上。研究发现，当酶和通道蛋白相互结合时，通道的传导发生变化，部分阻断ATP的流动。对TACC的Stampede2系统的模拟显示了这种结合。

此外，TACC的XSEDE分配牧场系统保留了研究数据的场外永久文件存储。

“如果没有XSEDE，我们就不会研究这些复杂的项目和生物系统，因为你根本负担不起运行模拟。它们通常需要长时间的模拟，我们需要这些模拟的多个副本才能在科学上令人信服。没有XSEDE，这是不可能的。我们将不得不回去研究较小的系统，”Tajkhorshid说。

这项工作不仅对健康细胞，而且对癌细胞有更深入的了解。

基本上，细胞需要ATP来代谢葡萄糖。它使用“P”将葡萄糖转化为葡萄糖磷酸盐，给它一个细胞可以使用的“手柄”。己糖激酶II使转换发生，结合在线粒体通道上，吞噬ATP并使其磷酸化。

Tajkhorshid说：“我们展示了磷酸化如何影响这两种蛋白质之间的结合过程。这也得到了实验验证。”。

VDAC通道对于ATP直接有效地传递给己糖激酶至关重要。“它可以像一把双刃剑一样发挥作用。对于一个健康的细胞来说，它是好的。对于一个癌细胞来说，它还可以帮助细胞促进和增殖，”他说。

Tajkhorshid的团队将最高分辨率的全原子分子动力学模拟与更粗糙的布朗动力学技术相结合，开发了迄今为止最详细、最复杂的HKII和VDAC结合形成的复合体模型。VDAC-HKII复合物的系统尺寸约为700000个原子，包括膜。它的直径大约是新冠病毒19的五分之一。

“在我们的方法中突出的是，我们实际上考虑了这种相互作用的细胞背景，”珀超文说，他是伊利诺伊大学厄立纳香槟分校的NIH大分子建模和生物信息学中心的博士后研究助理。

温解释说，他们的模拟设计是从外膜中的VDAC蛋白可能与HKII相互作用的假设开始的，HKII位于细胞的不同部分，称为细胞质。他们推测HKII应该首先与膜结合，在膜上漂流，直到到达VDAC蛋白。

位于膜上的VDAC已经得到了很好的建模，研究人员基于这一知识将HKII-VDAC复合体的建模分为三个部分，最初的重点是HKII。

为了研究HKII如何与线粒体外膜结合，他们使用了全原子分子动力学和他们的中心开发的一种工具，称为高度移动膜模型（HMMM），该模型处理膜相互作用。

接下来，他们使用布朗动力学来研究HKII如何在膜上漂移以与VDAC相遇，从而在坐着的VDAC和平面膜上漂移的HKII之间产生许多相遇/碰撞事件。

“然后我们使用全原子分子动力学来获得更精确的模型和相互作用的具体大小，以寻找这种特殊的蛋白质-蛋白质相互作用，”温补充道。这有助于他们找到形成的两种蛋白质中最稳定的复合物。

“当我们开始这一过程时，这几乎是不可能的，因为所有原子模拟的时间尺度很长，从毫秒到秒不等，”该研究的合著者、也是该中心的博士生南丹·哈洛伊（Nandan Haloi）说。

该小组还开发了许多其他计算科学工具，包括用于分子动力学的常用NAMD。

Tajkhorshid说：“这些计算非常昂贵，需要数百万美元才能独立完成。你需要使用我们的NAMD代码在并行超级计算机上运行，否则我们无法达到我们需要的时间尺度。”。

Tajkhorshid说：“我们非常高兴TACC和他们不仅支持这项工作，而且支持我们的大部分项目和软件开发，调整软件并使其更快。TACC在支持我们方面表现出色。”。

TACC的科学家与NIH大分子建模和生物信息学中心合作，不断优化NAMD软件，目前已有数千名研究人员使用。

这项研究的下一步包括更具雄心的系统，如两个细胞的融合，这对于理解大脑中的神经元如何相互传递信号很重要；以及新型冠状病毒等病毒如何与宿主细胞融合。

Tajkhorshid的团队在TACC获得了NSF资助的旗舰超级计算机Frontera的领导资源分配，以调查其中一些雄心勃勃的项目。

塔克霍希德说他们“我想把我们的工作看作一个计算显微镜，它可以让我们观察分子系统和过程，分子是如何聚集在一起的，它们是如何运动的，以及它们如何改变结构以实现人们通过实验间接测量的特定功能。超级计算机在提供这一层次的细节方面至关重要，我们可以利用它来理解疾病的分子基础、药物发现等。”